觅瑞联合创始人兼CTO邹瑞阳：miRNA领域，我们每一步都是me-first
2014年，著名的默沙东美国实验室举行了一场miRNA检测平台性能验证试验，参加者为主流商用平台。然而，来自新加坡某实验室的“mSMRT-qPCR”平台却完全没有人知晓。惊人的是，最终检测结果表明，“mSMRT-qPCR”平台比其他平台表现更优秀，这一突破性技术震惊了行业。
“mSMRT-qPCR”平台的起源要从本世纪初的一项发现说起。2001年，哈佛医学院BIDMC医疗中心病理系教授FrankSlack发现miRNA，使全球关于miRNA的研究由此开始。miRNA，即微小核酸，是细胞生长和发育过程中非常重要的分子，可以调节细胞发育、分化、凋亡及繁殖等，并有20个碱基长度。
2002年，朱兴奋教授回到新加坡国立大学，担任生物化学系主任，建立起东南亚第一个qPCR核酸检测实验室。2003年，朱兴奋在开发登革热病毒RNA检测技术过程中，发明了茎环结构的引物设计，其灵敏度大大提高，推动了RNA检测技术的发展。
周砺寒作为新加坡国立大学读大二的学生，在朱兴奋的课堂上了解到分子诊断技术及其广泛的前景。这个时期正是医学技术革新的期间，在这个崭新世界中也出现了miRNA。三年后，周砺寒会在实验室遇到同在攻读博士学位的邹瑞阳。他们将因miRNA相遇，日后并肩创业。
2008年，邹瑞阳加入了朱兴奋的团队， 并与周砺寒一起致力于miRNA分子检测技术的开发。凭借着在生化工程领域的扎实积累，邹瑞阳开发了一种miRNA引物设计的独特算法。这项技术打开了miRNA应用转化的全新领域，为三位科学家带来广阔的前景。
他们选择miRNA来进行癌症早筛，因为miRNA具有高稳定性和更好的检测灵敏度，可以在癌症进程中进行重要调节作用。与循环游离DNA和循环肿瘤DNA相比，外周循环系统中的miRNA含量更高。
此外，进行miRNA检测所需的样本量更小，例如拿觅瑞推出的胃癌早筛产品来说，仅需3至5毫升血液就可以完成检测要求。与测序方法相比，RT-PCR流程也更加便捷，只需要约3小时。
从理论上来说，miRNA是癌症早期筛查的理想技术路径。但是，将一种检测技术从实验室引入产业化并不容易。 miRNA这种“小家伙”非常短小，不受核酸酶的降解，可以在各种生物体液中稳定存在，也因此易于被发现和检测。
然而，由于miRNA之间的差异非常小，有些甚至只有12个碱基的差别，识别和检测这种微小差异是业内感到困扰的头疼难题。但是，mSMRT-qPCR技术平台可以高效、敏感地在血液中检测到它们，并且相对于其他平台，性能提升了一百倍以上。同时，它还能够精确捕捉不同miRNA之间的微妙差异，为下一个产品的转化和商业推广打下了牢固的基础。
2014年，朱兴奋教授带领周砺寒博士和邹瑞阳博士正式成立了生物高科技公司觅瑞MiRXES。主要专注于miRNA技术的研究发展和临床应用。觅瑞MiRXES开发了GASTROClearTM，这是一款利用血液检测胃癌的分子诊断试剂盒。他们与新加坡国立大学高级副校长杨启源教授合作，并成功地开展了超过5000例大规模临床验证。结果表明，该试剂盒针对I期和II期胃癌的检测灵敏度分别为87.5%和89.5%，NPV高达99.5%。
该试剂盒于2019年获得了新加坡卫生科学局HSA的批准，成为全球首个获批的血液胃癌分子诊断产品。而且，这是经过大规模临床队列研究验证的第一个miRNA胃癌早期筛查试剂盒，标志着miRNA这一科学发现正式进入临床应用阶段。
觅瑞MiRXES与哈佛大学医学院BIDMC医学中心、新加坡国立大学、新加坡卫生科学局和强生等机构共同制定了微小核酸国家标准（SS656），致力于引领和推动微小核酸诊断产业的快速、规范发展。觅瑞MiRXES也会逐渐成为液体活检领域的全球领导者。周砺寒和邹瑞阳在2016年带着他们的技术回到中国，加快了规模化生产和在中国市场的布局。
作为全球miRNA癌症早筛行业的首批开拓者，觅瑞在产业化阶段面临了许多挑战。从上游研发到产品转化、临床注册、生产和检测流程、商业化模式等等，所有这些都需要在实践中不断摸索和调整。IVD产品的转化流程复杂、申报难度大，从研发到获证至少需要3-5年的时间。然而，觅瑞克服了重重困难，建立了一套完整的商业范式，并逐步展现出先发优势和高水平的技术壁垒。现在，觅瑞已经建立了一个完整的业务体系，在世界各地，如中国、新加坡、美国、日本和东南亚，展开了全球化运营。邹瑞阳是集团首席技术官、执行总裁和中国区总裁，负责管理全球的研发和产品转换以及中国市场的整体战略和管理。
04利用系统性工程思维解决医学问题 邹瑞阳本科阶段在天津大学和南开大学联合开设的分子科学与工程专业学习。那时，他对将工程学应用于生命改造充满了兴趣，2007年代表天津大学首次参加“iGEM”合成生物学顶级赛事，赢得了金奖。
“无论我们所做的为何，科研转化的根本在于处理系统性工程问题。”邹瑞阳指出，临床研究的研究目标是建立稳定的模型，并用于癌症等疾病预测。医学诊断中涉及的算法问题，与主流人工智能算法相比，其数据数量有限。因此，如何从大量的临床样本数据中提炼出有关疾病发生与发展机制的精准洞察，并据此构建模型以实现精准预测，是解决医学诊断所面临的关键问题。
觅瑞除了在茎环结构引物设计、mSMRT-qPCR技术平台等方面拥有独特优势外，还成立了一支生信算法团队。在各种疾病筛查和诊断临床研究中涉及的，包括癌症、免疫性疾病和心血管疾病等方面，团队建立了丰富的样本数据库，利用大量的临床数据开展生物信息学分析，并采用算法开发疾病预测和预后模型，不断迭代并优化，从而积累了丰富的经验，准确解读并修复各种偏差，确保最终的检测结果真实且可靠，以最准确的方式反映疾病的发生与发展。
邹瑞阳利用系统性工程思维解决医学问题与miRNA结缘，他说自己是幸运的。多年来，miRNA研究发展迅速，miRNA的功能不断被挖掘，他和科研团队持续验证新的想法。在小小的生命世界面前，他心怀敬畏，逐渐意识到人类作为个体的渺小。与此同时，他认为miRNA技术具有无限的潜力，于是他和创业伙伴组建了觅瑞MiRXES，立志聚集团队力量，在这个领域取得突破。
05科研和创业共同追求改变世界。“科研和创业的本质是殊途同归的，都是要改变世界，所有的成功都是建立在无数次试错和失败的前提下。”邹瑞阳说。在他看来，创业的难度甚至更大，科研如果取得不了成果可以转变课题方向，但创业则需要更加谨慎，需要更多的思考，并要求做出选择的能力更强。
谨慎并不意味着按部就班，创新是觅瑞的基因。觅瑞扎根于miRNA技术的赛道上，与全球的伙伴合作，开展miRNA应用研究，通过创新来解决临床需求，造福更多的人，改变世界。
2022年7月，觅瑞启动了全球第一个cfRNA结合cfDNA的跨国多中心多组学研究CADENCE。项目将在新加坡以及中国等地建立跨国多中心前瞻性研究队列，计划招募12000名受试者，涉及肺癌、结直肠癌、胃癌等9个亚洲高发癌症种类。
邹瑞阳说：“临床研究证明，DNA检测具有良好的特异性，能对癌细胞进行组织顺溯，这是其独特优势，结合miRNA的超高灵敏度，CADENCE项目在多种癌症的早期筛查领域将有重要的突破。”
现在，觅瑞全球首创的miRNA胃癌早期筛查试剂盒正在加速进入中国、日本等国家的早期筛查市场。在中国，觅瑞目前正在开展胃癌早期筛查的前瞻性多中心队列研究，计划招募1万名参与者。未来三到五年，觅瑞还将推出结直肠癌、肺癌等癌症的早期筛查产品。
邹瑞阳说：“我们将加强产品的普及性，简化整体流程，并将价格降低到可以推广到全民的区间内。”觅瑞将大力推动癌症的早期筛查工作，并寻求与政府共同开展公益早期筛查项目，同时与医院体检中心等机构合作，形成健康管理闭环，从而让癌症早早地被拦截。
（本文选自《癌症早筛KOL100》专访系列。该专栏旨在邀请国内外肿瘤领域的专家和企业领袖从“产、学、研、医”的不同角度来分析癌症早期筛查的技术路径、临床应用和产业发展所面临的机遇和挑战，为行业前进和百姓福祉指明方向。）
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